Giovanni Francesco Barbieri, figlio di Andrea e Elena Ghisellini, fu battezzato l’8 febbraio 1591 nella chiesa di San Biagio a Cento.
Fu soprannominato il Guercino a causa di un forte strabismo: ci racconta il suo biografo Carlo Cesare Malvasia che quando era infante, “dato da parenti ad allevare ad una nutrice, per poca cura di quella restò spaventato da un imprevisto rumore di una gran voce, mentre dormiva, onde risvegliatosi rimase con l’occhio dritto travolto in maniera, che la pupilla restogli per sempre sequestrata nell’angolo dell’occhio”.

Furono gli anni delle prime opere conosciute, realizzate nella sua città natale: due pale per la chiesa di San Sebastiano a Renazzo (Madonna con Bambino in trono e i Santi Francesco, Antonio Abate e Bovo e  Il miracolo di San Carlo Borromeo ), l’affresco della chiesa di Santa Maria Addolorata dei Servi “Il sudario portato dagli angeli”, la tavola Matrimonio mistico di Santa Caterina (Cento, Collezioni d’arte della Cassa di Risparmio di Cento) gli affreschi di casa Provenzali con le storie di Provenco.
Padre Antonio Mirandola, canonico bolognese dell’ordine lateranense e presidente del monastero dello Spirito Santo di Cento, scoprì il talento del giovane Guercino. Il pittore, grazie alla protezione del religioso, ottenne nel 1613 un’importante commissione pubblica per la chiesa dello Spirito Santo (per la quale stava lavorando anche Carlo Bononi): gli affreschi “Padre Eterno benedicente” e “L’Annunciazione” (entrambi confluiti nelle collezioni della Pinacoteca Civica Il Guercino) e la tela raffigurante “Il trionfo di tutti i santi” (attualmente sono noti due frammenti).
All’anno 1613 o 1614 data la pala “San Carlo Borromeo in adorazione” realizzata per la chiesa centese di Santa Maria Addolorata dei Servi (poi collocata nella Basilica Collegiata di San Biagio di Cento).

Intorno al 1615 Il Guercino realizzò due tele, I misteri del Rosario per la chiesa di San Giorgio a Corporeno e La Madonna in gloria con San Pancrazio e Santa Chiara per la parrocchiale di San Sebastiano a Renazzo (entrambe in situ).
Dal 1615 al 1617 si dedicò alla decorazione di Casa Pannini a Cento, avvalendosi della collaborazione del quadraturista Pierfrancesco Battistelli e del pittore Lorenzo Gennari.
Nel 1616 un committente, Bartolomeo Fabri, donò al Guercino due stanze della propria residenza centese: l’artista decise di fondarvi l’Accademia del nudo, una scuola, ispirata alla bolognese “Accademia degli Incamminati” dei Carracci, in cui egli insegnava a disegnare il modello nudo dal vivo. Secondo Malvasia l’Accademia, che attirava anche allievi stranieri, arrivò a contare 23 studenti. In quell’anno Il Guercino decorò la casa con un affresco raffigurante Prometeo anima col fuoco una statua d’argilla (Collezioni d’arte della Cassa di Risparmio di Cento).
Ancora nel 1616 iniziò la realizzazione di una pala molto impegnativa dal punto di vista compositivo e spaziale per la chiesa di Sant’Agostino di Cento, “La Madonna con Bambino e Santi” (Musée Royaux des Beaux –Arts di Bruxelles).
Nel 1617 era impegnato a Bologna, dove dipinse tre opere per il cardinale Alessandro Ludovisi (“Il ritorno del Figliol prodigo” di Torino, “Lot e le Figlie di El Escorial e “Susanna e i vecchioni” di Madrid) suscitando le lodi entusiastiche di Ludovico Carracci.

Realizzò il quarto quadro per il cardinale Ludovisi, “San Pietro che resuscita Tabita” (Firenze, Galleria Palatina di Palazzo Pitti) e diverse tele per le chiese centesi (Madonna della Ghiara con San Pietro, San Carlo Borromeo, un angelo e il committente, Sant’Alberto riceve lo scapolare dalla Madonna del Carmine, San Bernardino da Siena in adorazione della Madonna di Loreto, La cattedra di San Pietro, tutte e quattro custodite nella Pinacoteca San Lorenzo).
Su richiesta di Padre Mirandola, Il Guercino preparò un libretto di disegni anatomici, con lo scopo di istruire i principianti nell’arte del disegno. Accompagnato da padre Pietro Martire Pederzani, portò poi il libello a Venezia per mostrarlo a Palma il Giovane, il quale fu impressionato e ammirato dal lavoro del Centese.
Il viaggio fu fondamentale per Il Guercino, che poté ammirare le opere della tradizione veneziana (echi della pittura veneta erano già penetrati nell’arte del Guercino per il tramite di artisti ferraresi, in particolare Scarsellino e Bononi) e studiare con grande passione il mirabile Tiziano.
Concordemente la critica riconosce un’ispirazione tizianesca nella tela realizzata al ritorno dal viaggio in laguna “Apollo che scortica Marsia” (Firenze, Galleria Palatina di Palazzo Pitti).

Commissionò a Oliviero Gatti la realizzazione delle incisioni dei disegni anatomici eseguiti l’anno prima, poi dedicò e offrì il fascicolo delle incisioni a Ferdinando Gonzaga, Duca di Mantova.
Dipinse vari quadri per il legato pontificio di Ferrara, cardinale Serra (“San Sebastiano curato da Irene” della Pinacoteca Nazionale di Bologna, “La resurrezione di Lazzaro” del Museo del Louvre, “Il ritorno del Figliol prodigo” del Kuntsthistorisches di Vienna, “Sansone arrestato dai Filistei” del Metropolitan di New York) e per il Duca di Mantova (“Erminia fra i pastori” del museo di Birmingham).

“Amnus mirabilis”, come lo definisce il critico Mahon: Il Guercino portò a compimento diverse tele di grandissimo valore, fra le quali spicca il superbo capolavoro dipinto per la chiesa di San Gregorio di Bologna (oggi conservato nella Pinacoteca nazionale) “La vestizione di San Guglielmo”.
Per la chiesa di San Pietro di Cento realizzò il poetico “San Francesco in estasi con San Benedetto”, oggi custodito nel Louvre.
Ricevette l’onorificenza di cavaliere sia dal Duca di Mantova che dal cardinale Serra.

Il cardinale Ludovisi, antico committente del Guercino a Bologna, venne eletto al soglio pontificio col nome di Gregorio XV. Il nuovo papa invitò il pittore a Roma con l’incarico (mai compiuto a causa della prematura morte del Ludovisi) di eseguire la Loggia delle Benedizioni.
Il Guercino a Roma, dove aveva preso alloggio insieme ai pittori Lorenzo Gennari e Guido Cagnacci, realizzò alcuni affreschi (il soffitto del palazzo Costaguti, varie stanze del Casino Ludovisi, un soffitto in Palazzo Lancelotti) e diverse tele, fra le quali spicca un’opera  monumentale e straordinaria conservata nella Pinacoteca capitolina “Seppellimento e assunzione di Santa Petronilla”.
Alla morte del papa Il Guercino lasciò Roma e ritornò a Cento dove riprese la sua attività.

Sono gli anni riconosciuti dalla critica come il periodo di transizione del Guercino.
Realizzò diverse opere impegnative, come la pala  per la Basilica della Ghiara a Reggio Emilia “La Crocifissione”(1625), la decorazione ad affresco della cupola del Duomo di Piacenza (1626, a seguito della morte del Morazzone), la tela commissionata dal cardinal Magalotti per la Cattedrale di Ferrara “Il martirio di San Lorenzo”(1628 c.a.), “Cristo risorto appare alla Vergine” (1628-30)  e La Madonna con Bambino benedicente (1629) della Pinacoteca San Lorenzo di Cento, le tele per il cardinal Spada (1630), la decorazione ad affresco del Palazzo Sampieri a Bologna (1631), i ritratti del duca Francesco I d’Este e della consorte Maria Farnese (1634: per realizzare queste opere si trasferì a Modena), “Il martirio di San Maurelio” per la chiesa di San Giorgio a Ferrara (1634, oggi nella Pinacoteca Nazionale).
Intanto la fama del Maestro si propagava in Europa: nel 1626 Il Guercino rifiutò un invito alla corte di re Carlo I d’Inghilterra, nel 1629 il cardinal Bernardino Spada legato di Bologna scriveva alla regina francese Maria de’ Medici promettendole che avrebbe convinto il pittore a recarsi a Parigi. Ancora nel 1629 Velázquez giunse a Cento per conoscere l’artista.
Nel 1628, la sorella del Guercino, Lucia, sposò il pittore Ercole Gennari, figlio dell’antico maestro del Barbieri, Benedetto Gennari Senior, nonché fratello di un altro pittore e collaboratore del Guercino, Bartolomeo. Lucia ed Ercole ebbero due figli, Benedetto junior (1633-1715) e Cesare (1637-1688) che sarebbero poi entrati nella bottega nello zio e divenuti suoi eredi.
Nel gennaio 1629, il fratello del Guercino, Paolo Antonio Barbieri, iniziò la compilazione del Libro dei Conti, un registro dettagliato in cui annotava caparre e saldi relativi alle opere del Maestro e dei suoi aiuti. La lettura di questo testo ci consente oggi di datare con precisione la produzione uscita dalla bottega del Guercino, oltre che di conoscerne i committenti.

Furono anni pieni di committenze illustri: Il Guercino e i suoi aiuti realizzarono opere per il cardinal Antonio Barberini, per il signor de Vrillière, per il cardinal Sacchetti, per il cardinal Girolamo Colonna, per il marchese Fiaschi, per gli ordini monastici e per le chiese di Roma, di Verona, di Ravenna, di Osimo.

Dopo poche settimane dalla morte di Guido Reni, in un periodo in cui la guerra di Castro aveva minacciato di raggiungere il territorio di Cento, Il Guercino decise, anche su sollecitazione del conte Filippo Aldrovandi, di trasferirsi a Bologna, in Palazzo Aldrovandi. Entro due anni comprerà casa (attuale via sant’Alò n. 3) e vi si trasferirà col fratello, le sorelle e i nipoti.
Sicuramente nelle intenzioni del Guercino c’era la volontà di prendere il posto del Reni come caposcuola ed ereditarne la committenza.

In questi anni, egli eseguì i dipinti nella cappella di famiglia nella chiesa del Rosario a Cento (1645 c.a: Crocifissione, Padre Eterno, San Giovanni Battista, San Francesco), numerose pale per le chiese bolognesi, e per committenti di varie città e nazioni diverse.
Nel 1646, il conte Ettore Ghisilieri fondò nel proprio palazzo una “Accademia di pittori” dove per alcuni anni insegnarono Il Guercino, l’Albani, il Tiarini, Giovanni Andrea Sirani e Michele Desubleo.
Nel 1649, la morte dell’adorato fratello Paolo Antonio gettò nella disperazione il pittore, tanto che il duca di Modena Francesco I, con l’intento di consolarlo, lo invitò nel palazzo di Sassuolo.
Al 1650 risale la realizzazione della pala per la chiesa del Rosario di Cento “San Giovanni Battista nel deserto” (Pinacoteca San Lorenzo)
Un evento di grande prestigio per il Guercino fu, nel 1655, la visita che ricevette da parte della regina Cristina di Svezia, famosa amante delle arti.

Il Guercino morì a Bologna il 22 dicembre. Fu sepolto nella chiesa di San Salvatore, dove riposa a fianco del fratello Paolo Antonio.